該校創辦于1909年，初名府立保定師范學堂，旋即更名直隸第二師范學堂。為什么這么快更名？因為1908年5月學部要求省份設立簡易師范多的要停下來，集中經費合并為一府或二府開辦完全初級師范。保定原有一所初級師范學堂，實是簡易師范，已在1906年停止招生，校址由相鄰的學校保定模范小學堂占用。1909年9月，直隸提學使司向督憲匯報：“奏設四處完全初級師范學堂，于天津、保定、灤州、順德各設一處”，“以建校工竣頗需時日，飭擇借相當之房屋先行開學。”按照這個精神，保定于1909年在原蓮池書院西保定模范小學堂借用房屋招生開班，此即府立保定師范學堂。1910年10月，《大公報》刊出消息說第二初級師范學堂正在西關外興建校舍。1911年7月《大公報》又刊出消息：“第二初級師范落成：省城西關外起蓋直隸第二師范學堂，其講室宿舍均已落成，該堂現在城內假地開辦，日內擬即移至城外云。”這就是位于西下關街47號保定師范學校的校園。經不斷擴建，校園占地面積78畝，建筑面積23440平方米。

1928年改稱河北省立第二師范學校（簡稱“二師”）。1933年，名河北省立保定師范學校。截至1934年，共畢業學生905人。在校學生6個班279人。1937年七七事變后，保定淪陷，日偽政權將學校遷往城內行宮舊址。時有師范5個班，附設初中6個班，另有簡易師范班。學生486人，教職員37人，并設有附屬中學一處。

保定師范學校具有光榮革命歷史。1924年建立了中國共產黨的組織。20世紀20年代末30年代初，中共保屬特委設于該校。1932年2月，二師愛國學生為營救因宣傳抗日而被捕的學生，舉行罷課和游行示威，因此反動當局于4月查封了二師。5月，宣布二師提前放假，并開除50多名學生，勒令30多名學生休學，并將校長撤職。6月，二師黨組織針對反動當局的鎮壓行動，開展了護校斗爭，組織起返校學生50多人，成立了護校委員會。6月20日，反動當局調動軍警包圍了二師，用封鎖、饑餓等手段企圖迫使學生就范。愛國學生堅持斗爭。7月6日清晨，包圍學校的國民黨軍警發起對二師的武裝進攻，扒開學校圍墻，用機槍、步槍屠殺學生，二師學生有9人當場被殺害，3人受重傷，38人被捕。這就是震驚華北的“七六”慘案。慘案發生后第三天，中共河北省委發表了《為保定慘案告民眾書》，號召河北省民眾反對國民黨軍閥慘無人道的白色恐怖。

保定二師一向以底蘊醇厚、治學嚴謹著稱，曾聘請黎錦熙、潘梓年、李苦禪、周永言、鄭志等學者、作家任教，培養了大批優秀人才，如現代教育家、東北師大校長丁浩川，作家梁斌，科學家郭曉嵐，中國科學院、工程院院士師昌緒，人民音樂家張寒暉等。其中僅省軍級以上領導干部就有60余人，如中紀委第二書記王鶴壽，浙江省委第一書記鐵瑛，中組部副部長楊士杰，教育部副部長臧伯平，河北省委副書記、河北省顧問委員會主任楊澤江等。

二師畢業生梁斌根據“七六”護校斗爭創作的名著《紅旗譜》和二師教員李英儒創作的長篇小說《野火春風斗古城》影響了一代又一代青少年。

新中國成立后，該校繼承優良的治學傳統，不斷深化教學改革，到1988年，為國家培養了11000余名合格的師范畢業生。1978年，在保定師范創建了保定師范專科學校，后更名保定學院。